$BYSI Перевод оригинальной статьи, опубликованной в журнале 04.11.2023 (для фанатов): Заголовок статьи: "Regular and Young Investigator Award Abstracts Clinical Trial In Progress 732 Immune activation with plinabulin enhances anti-tumor response combining radiation with immune checkpoint blockade" ¹. Авторы: Steven H Lin, Evan Cohen, Ziyi Li, James Reuben, Hui Gao, Huiying Sun, June Lu, Ken Lloyd, James Tonra, Lan Huang, Siqing Fu и Vivek Subbiah. Журнал: Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC) preprint. Аннотация: В статье описывается клиническое исследование, в котором исследуется эффективность сочетания радиотерапии и блокады иммунных чекпоинтов с использованием плинабулина для активации иммунной системы в борьбе с опухолями. Статья также содержит абстракты награды для обычных и молодых исследователей ¹. Аннотация Фон Плинабулин - это селективный иммуномодулирующий агент, связывающийся с микротрубочками, который оказывает прямое противоопухолевое действие как отдельный агент, а также усиливает иммунный ответ, в основном, вызывая зрелость дендритных клеток (DC) и активацию Т-клеток (Kashyap 2019; Natoli 2021). Радиация может освободить локальный антиген, и когда она сочетается с зрелостью DC, она может усиливать системный иммунитет с ингибиторами иммунной точки контроля (ICI), даже в ICI-рефрактерных условиях. Здесь мы предварительно и клинически проверяем эту гипотезу в фазе I корзины. Методы В ин витро-исследованиях сочетали плинабулин с радиацией в разное время до и после радиации. Активация DC оценивалась с помощью проточной цитометрии, оценивая экспрессию CD80/CD86/MHC-II. Используя сингенный модель рака молочной железы TSA, мы облучили опухоли 8Gy x 3 и лечили их с плинабулином и / или αPD1. Мы начали открытое, одноцентровое исследование фазы I для оценки безопасности плинабулина в сочетании с радиацией и иммунотерапией у пациентов с выбранными продвинутыми злокачественными опухолями, большинство из которых продвинулись на мишенных антителах PD-1, PD-L1 и / или CTLA-4 (NCT04902040). Результаты: В линиях DC SP37A3 и XS106 мы обнаружили, что зрелость DC улучшалась при сочетании радиации с плинабулином, особенно когда радиация добавлялась за 3-6 часов до плинабулина, но не тогда, когда плинабулин добавлялся первым перед радиацией. В модели TSA были минимальные антитуморальные эффекты при использовании только αPD1, только плинабулина и αPD1+плинабулина. Однако тройная терапия вызывала более сильный абскопальный эффект, чем облучение плюс αPD1. Процент CD8+ T-клеток и CD86+ DC в опухоли значительно увеличился в группе тройного сочетания, что не наблюдалось для групп монотерапии или двухмодальной терапии (p<0,05, тест Даннетта). Мы начали фазу I испытаний, проверяющих подход тройного сочетания, и зарегистрировали шесть типов опухолей с десятью пациентами, устойчивыми к ICI (PD-1/PD-L1, CTLA-4). Восемь пациентов получили не менее трех циклов без дозоограничивающих токсичных эффектов. По критериям RECIST было выявлено 8 реагирующих и 2 нереагирующих. У реагирующих пациентов анализы цельной крови указывают на положительную тенденцию к увеличению числа mDC и маркеров зрелости (CD40/CD80/CD83/CD86), увеличению экспрессии CCR7 на pDC и сдвигу моноцитов от классического к воспалительному фенотипу. Анализ одиночных клеток RNAseq биопсий опухолей до/после лечения указывает на активацию иммунной сигнатуры, зависимой от GEF-H1, в подтипах DC и макрофагов, производных от моноцитов, у реагирующих пациентов. Выводы: Плинабулин в сочетании с радиацией и ICI способен индуцировать системный иммунный ответ в опухолях, устойчивых к иммунотерапии, возможно, усиливая коактивацию DC для генерации системного иммунного ответа. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, перерабатывать, адаптировать, создавать производные работы на некоммерческой основе и лицензировать их на разных условиях..