$BYSI Первая публикация - 09 Apr 2021 Номер патента - EP4319751A1 (UPD+раскрытие данных от 14.02.2024!) Заявитель - Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. (HUANG LAN; MOHANLAL RAMON; TONRA JAMES R) Терапевтические композиции и методы лечения опухолей. В настоящем документе раскрыты способы лечения, предотвращения или облегчения заболевания или состояния, связанного с раком или опухолью, способ включает введение соединения формулы субъекту, нуждающемуся в этом, при этом рак или опухоль являются или становятся устойчивыми к одному или нескольким ингибиторам иммунных контрольных точек. Настоящее раскрытие относится к композициям, содержащим плинабулин, и его применению в лечении. Пациенты получали ниволумаб (1 мг/кг), ипилимумаб (3 мг/кг) и плинабулин внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла. После завершения 4 циклов пациенты продолжали терапию ниволумабом (240 мг) и плинабулином каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности. В исследование было включено 17 пациентов (1 пациент отозвал согласие до начала лечения, 16 пациентов были оценены по безопасности). Средний возраст составил 59 лет (43-78л.); 9 мужчин, 10 пациентов получали предшествующую терапию ингибиторами контрольных точек (CPI). Восемь пациентов (50%) получали лечение на уровне дозы плинабулина (20 мг/м2) и 8 пациентов - на уровне дозы 30 мг/м2плинабулина (уровень 2); уровень дозы 2 был определен как RP2D. Наблюдалось 2 нежелательных явления: 1 на уровне 1 (изменение психического статуса 3 степени продолжительностью более 24 часов) и 1 на уровне 2 (инфузионная реакция 3 степени). У восьми пациентов (50%) наблюдалось по крайней мере одно АЭ 3-го или более высокого класса. Наиболее распространенными АЭ, связанными с лечением, были тошнота (10; 63%), инфузионная реакция (8; 50%), рвота (7; 44%), диарея (7; 44%) и усталость (6, 32%). У семи пациентов (44%) было как минимум одно АЭ > 3 степени. У двух пациентов (13 %) наблюдались иррадиационные расстройства > 3 степени, потребовавшие применения стероидов (1 диарея, 1 трансаминит). На момент отсечения данных частичный ответ наблюдался у трех пациентов, не получавших ранее ингибиторы контрольных точек (ИЧТ) (3/6; 50%), и у трех пациентов из 7 оцениваемых пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после неудачной предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек (ИЧТ) (3/7; 43%). Эти три пациента продолжали лечение в течение 3 месяцев, 5 месяцев (все еще на лечении) и 18 месяцев. У трех пациентов, резистентных к CPI, уменьшение опухоли составило 52%, 75% и 78%. !!! Проведено рандомизированное активное слепое контролируемое исследование включающее две группы лечения: экспериментальную (доцетаксел + плинабулин [DP]) и контрольную (доцетаксел + плацебо [D]). В 1-й день 21-дневного цикла все пациенты (в группах DP и D) получали доцетаксел в дозе 75 мг/рм, который вводился внутривенно в течение 1 часа (± 10 минут). В дни 1 и 8 пациенты, рандомизированные в группу DP, получали терапию плинабулином (разведенным в D5W). В дни 1 и 8 пациенты, рандомизированные в группу D, получали D5W. Плинабулин и D5W вводились путем внутривенной инфузии в течение 60 минут (± 10 минут) в день 1, начиная через 2 часа (± 10 минут) после начала инфузии доцетаксела, и повторно в день. Один пациент в группе DP, который не прошел лечение платиновым дублетом и 13 циклами анти-PD-1 терапии, достиг "стабильной" болезни за 29 циклов терапии (21 день на цикл). Таким образом, удивительно, что терапия доцетаксел + плинабулин оказалась эффективной даже у пациентов, которые проявляли резистентность к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.